埃博拉疫苗成功的争议

埃博拉没有安全有效的疫苗和药物，2013年西非埃博拉是该病发现以来*严重的一次爆发。上周7月31日《柳叶刀》杂志发表一篇文章，经过初步临床研究，证明加拿大科学家制造的一种疫苗****的预防效果。这种埃博拉疫苗真的有那么好，能成为人类彻底征服埃博拉的制胜法宝吗？(A. M. Henao-Restrepo etal. Lancet http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)61117-5; 2015)

埃博拉是一种非常烈性病毒性传染病，至今11000人死于该疾病。这种病毒是比较罕见的丝状病毒，导致的典型病理过程是出血热，人类感染该病毒并不会迅速发病（比流感慢许多），而是经过10天左右的潜伏期，这期间病毒要在人体细胞内静静大量繁殖，由于病毒的特殊能力，限制早起患者免疫系统识别病毒的能力，病毒在开始可逃避免疫系统的攻击，导致病毒得以大量在患者体内繁殖，*终因为病毒导致感染细胞的大量坏死，引起继发性炎症反应，患者表现为凝血系统障碍，口鼻出血的脓毒症，迅速衰竭死亡。

rVSV-ZEBOV疫苗是研究人员更换了埃博拉病毒中的一个感染细胞过程中的重要表面糖蛋白基因，从而降低了这种病毒的毒力（图）。研究表明人体的免疫系统能够对疫苗反应从而产生相应抗体，不仅能够帮助埃博拉感染患者还能预防二次感染。不过目前尚没有研究数据表明这种免疫反应能够持续的时间。截止到目前为止，已经有超过9000名志愿者参与到rVSV-ZEBOV疫苗的临床I、II、III期研究中。

rVSV-ZEBOV疫苗是加拿大公共卫生局开发，授权默克制药公司联合国际研究资助机构、科学家、企业和政府（包括WHO）开展了临床研究。临床研究在埃博拉流行地区几内亚进行，接种目标人群是与感染患者接触或继发接触的人，如患者家庭成员。将这些埃博拉高危人群分成两组，一组在接触患者后立刻接受疫苗接种，另一组是在3周后接种。与48名患者有接触的**组立刻接受疫苗的2014名受试者，在10天的窗口期内没有一人发病。第二组接触后3周再接种疫苗的2,380名受试者，有16名发病。研究结果是能产生****的预防效果。

这个****的预防效果只是本次研究的结果，并不能作为该疫苗效果的*终结论。因为虽然受试者有4000多人，每组超过2000人，但对照组只有16名发病说明真正产生预防作用的只有16人左右。对这些少数人****有效，不能简单外推为对所有人****预防有效，这是基本的统计学常识。不过这一结果已经十分令人激动，因为能说明这种疫苗的预防效果确实十分理想，是目前能明确有预防价值的疫苗。

几周时间的保护足以遏制疾病爆发埃博拉。英国牛津大学詹纳研究所主任Adrian Hill评价说，“这一研究对解决疾病爆发是个好消息，不过，是否这种保护作用能长期持续还有待观察。试验没有告诉疫苗有效保护时间。”提供长期甚至终身免疫保护的疫苗，是我们真正希望的。但正在下跌的埃博拉病例数意味着这种试验可能永远无法获得确切结果。

作为临床试验的一部分，rVSV-ZEBOV疫苗将在几内亚继续使用。许多研究人员希望在利比里亚和塞拉利昂使用，以加快结束这场人间瘟疫的继续流行。然而存在一些监管障碍。WHO发言人Gregory Hartl说，可以作为临床试验在这些国家部署一部分试验者，也可以通过监管部门紧急授权。当局也正在考虑现有数据是否足以许可疫苗在临床试验外环境的使用，这个过程可能需要几周到几个月时间。

根据随机对照试验的黄金标准，临床试验想要获得监管机构批准，通常需要几年。如果按照常规标准，开展试验时，疾病爆发的阶段已经临近结束。临床试验通常需要在研究型医院进行，因此新疫苗一般不可能在致命疾病爆发期间展开。埃博拉的高度危险性改变了一切规则，WHO使出浑身解数，加速对动物实验有效的治疗和疫苗的测试，削减繁文缛节，并提出可以快速提供至少能帮助疫情控制的数据的相关试验设计。rVSV-ZEBOV试验便就是几个试验之一。

安全性研究是药物和疫苗的一期临床研究，研究对象是健康志愿者。Adrian Hill认为，疫苗研发速度能在流行病爆发期间加速。他建议，对特殊病原体疫苗的研究应该加速，可以先对疫苗的安全性进行先期研究。经过安全性试验的疫苗可被储存起来，一旦疾病爆发，再进行作用测试。适合这类方法的病原体包括马尔堡病毒、中东呼吸道综合征（MERS）病毒、埃博拉病毒和基孔肯雅热等。

rVSV-ZEBOV疫苗的成功给应对未来恶性传染病爆发提供了一个模式。Adrian Hill说：“这说明加快疫苗开发速度是可行的。”WHO总干事Margaret Chan 7月31日表示，他们正在总结路线图，以加速相关手段的研究速度，消除潜在流行病。计划旨在将识别爆发到安排相关有效措施缩短到4个月内，试验设计和监管部门的批准应提前到位。

个人认为，这个研究存在一个伦理学争议。因为埃博拉的发作窗口期是与患者接触10天内，3周后再接种显然已经超过这一时间，这些患者应该已经发作，那么这种对照有何意义。或者这些受试者只是根据开始的试验设计，被动地接受疫苗。已经发病的，疫苗接种只能加重病情，没有发病的，已经度过危险期，疫苗已经失去意义。

这一研究也给将来其他疫苗的研究带来障碍，如果这个疫苗预防效果足够好，那么其他新的，可能效果更好，副作用更少的疫苗如何进行研究？关键是不可能进行这种延迟接种的实验设计，只要明确具有预防作用，除非因为某些客观原因延迟，应该给密切接触的所有人进行预防接种，甚至给一些可能接触的人，例如疫区所有健康人接种。虽然这需要大量的经费支持。

http://www.nature.com/news/how-ebola-vaccine-success-could-reshape-clinical-trial-policy-1.18121