探索肠道微生物结合胆汁酸

2020年，Robert Quinn（奎因）、Pieter Dorrestein和同事们在理解肠道微生物组和胆汁酸化学方面取得了重大突破：他们发现肠道微生物可以将多种氨基酸与胆汁酸结合，产生一组以前从未被描述过的多种分子。奎因将利用他的全球肠道健康基金进一步研究微生物结合胆汁酸(MCBAs)是如何产生的，以及它们如何影响身体。

Exploring bile acids produced by gut microbes (nature.com)

如何发现MCBAs的?

胆汁酸在1849年首次被用化学方法描述，海因里希·维兰德(Heinrich Wieland)因全面描述胆汁酸的化学性质而于1927年获得诺贝尔奖。这一描述包括了它们合成的*后一步——通过肝脏将氨基酸牛磺酸或甘氨酸结合。近一个世纪后，我们的发现揭示了胆汁酸的氨基酸结合是一个比以前认为的要复杂得多的过程，其中大部分是由我们的微生物组完成的。我们在研究微生物组对整个动物生物化学的全球影响时发现了这些分子。我们通过使用Dorrestein实验室开发的先进代谢组学技术来比较无菌小鼠和正常小鼠的代谢物。我们解剖了无菌小鼠和正常小鼠的29个不同器官，并对两组小鼠进行了比较，试图找出微生物组特有的分子。在对这个庞大的数据集进行了一年的搜索之后，我们确定了三种未知的胆汁酸，它们是具有微生物组的小鼠所特有的。质谱分析数据显示，这些分子有独特的氨基酸与胆汁酸核心结合。我们很快意识到，与大多数结合胆汁酸不同，这些MCBAs来自肠道微生物，而不是肝脏。

您的项目将探索什么?

生物学不是偶然发生的;可能有一些选择压力对肠道微生物产生这些分子的能力，但问题是为什么?在下一个项目中，我们希望确定MCBAs是如何制造的，以及它们对人体肠道的影响。这个项目有三个维度。**，我们知道肠道细菌Enterocloster bolteae可以结合多种胆汁酸，所以我们将挖掘它的基因组来找到相关的酶。其次，我们想找出为什么MCBAs在人类和其他哺乳动物的粪便中普遍存在，尤其是在生命早期，并研究它们在健康中可能扮演的角色。我们通过代谢组学分析了1400个从发育中的婴儿收集的粪便样本，该样本由我们密歇根大学的合作者朱莉·鲁蒙(Julie Lumeng)提供。我们希望将它们出现在粪便中与这些婴儿的发育和健康结果联系起来。这项工作将由我的研究生Douglas Guzior领导。*后，我们计划使用我们在密歇根州立大学建立的一个新的敲除小鼠模型，进一步探索MCBAs对发育中的小鼠肠道的影响。

这个敲除小鼠模型有什么特别之处?

前面提到的牛磺酸和甘氨酸结合的胆汁酸是由一种叫做胆汁酸辅酶A:氨基酸n -酰基转移酶(BAAT)的肝酶制成的。我们的肠道和小鼠的肠道都充满了牛磺酸——或者由BAAT制造的甘氨酸结合胆汁酸——这让我们对微生物的研究感到困惑，微生物的含量只有我们的10到50倍。因此，我们在实验室中开发了一种BAAT敲除小鼠，它缺乏牛磺酸和甘氨酸结合的胆汁酸。通过将MCBAs引入这些BAAT敲除小鼠的肠道，我们将能够更独立地研究它们的生物学。清除大量的肝结合胆汁酸将使我们能够研究MCBAs所特有的胃肠道健康和疾病。这个BAAT淘汰模型在这个项目之外还有很多应用。例如，由于许多肠道感染的病原体，包括霍乱和艰难梭状芽孢杆菌，只在特定的结合胆汁酸存在下发芽，这只小鼠可能是研究这些疾病的一个有用的模型。

MCBA对肠道的影响是积*的还是消*的?

可能两者都是，这可能取决于氨基酸。多种氨基酸通过细菌与胆汁酸结合，得到的MCBAs具有非常不同的化学性质。例如，我们有证据表明，如果细菌使用一种大的疏水氨基酸，如苯丙氨酸，这种分子就会成为一种有效的抗菌剂。如果细菌与丝氨酸结合，这种抗菌活性就会丧失，丝氨酸是一种更小的亲水氨基酸。我们知道在克罗恩病患者中MCBAs丰富，但我们还不知道这是原因还是结果。在高脂肪饮食的老鼠中，它们的含量也更高，但我们同样不知道为什么。MCBAs对我们来说可能是好事，也可能是坏事;共轭的化学性质很重要。

MCBA是如何发挥作用的?

我们认为它们，或者制造它们的细菌，可能会成为很好的药物候选——“细菌就是药物”的想法。你可以改造细菌的活性，以产生一种具有有用特性的特定MCBA。例如，我们知道某些胆汁酸对我们有害，而将它们排泄在粪便中则是有利的。我们有证据表明MCBAs很容易随粪便排出，所以如果我们能改造一种细菌，使其与有害的胆汁酸结合，并促进它们的排出，它可以作为许多疾病的治疗方法。

你未来的研究计划是什么?

在短期内，我们希望提高我们对胆汁酸信号和代谢的了解，并展示MCBAs如何与宿主相互作用和影响。更广泛的长期目标是利用这些知识开发新的益生菌。如果我们能利用制造MCBAs的细菌来生成具有特定有益特性的分子，这将提供新的治疗选择。

*后，我从来没有想到我会研究肠道微生物群!在此之前，我主要研究肺部疾病。这是给其他年轻科学家的一个信息:如果你在研究中发现了一些独特的东西，那么就去追求它，即使它似乎与你的领域无关——这是迄今为止科学中*令人兴奋的时刻。